德古拉伯爵的人类妻子Lisa被当做女巫烧死，引发了德古拉的愤怒。超自然生物发誓要彻底毁灭人类，东欧在这场战争中已经四分五裂。Trevor Belmont作为Belmont家族最后的幸存者，必须放弃此前的独狼行为，与善良的女术士Sypha、德古拉的半吸血鬼儿子Alucard合力拯救人类，遏制德古拉因悲伤过度而带来的毁灭后果。三人之间的差异太大Alucard虽然脾气好但缺乏目标，Sypha第一次离开游牧家族，Trevor始终都是个混蛋他们必须付出艰辛的努力才能维持古怪的联盟关系。与此同时，德古拉不稳定的情绪对所有吸血鬼来说都是威胁，因为他随时可能将他们引入灭族的境地。一些吸血鬼在密切关注他，包括一个幽默的维京人吸血鬼和精力充沛、像女王一样高高在上的机会主义者Carmilla。原版游戏中的重要角色Hector和Isaac亦将出现在第二季中，他们是德古拉麾下的人类将军，熟悉亡灵巫术。他们憎恨人类，但动机并非单纯因为嗜血。

在永远为白雪覆盖的科罗拉多小镇，生活着一群想法独特、行事怪异的小孩。经常充当四人组领导者的斯坦（特瑞·帕克 Trey Parker 配音）对流行元素永远抱怀疑态度，而面对喜欢的女孩又会忍不住呕吐；戴着绿色帽子的犹太小孩凯尔（麦特·斯通 Matt Stone 配音）因种族的关系经常和抱有歧视且贪婪自大的超级毒舌小胖子艾瑞克（Trey Parker 配音）发生冲突；永远裹得严严实实说话含混不清的肯尼（Matt Stone 配音），很悲惨地每集都死于意外，而下一集又若无其事地复活。四个小家伙以及镇上各种思想扭曲的人物、时不时乱入的名人。组成了妙语连珠、恶搞不断的南方公园大世界